معرفی چند بیمار مبتلا به هپاتیت B

(Uptodate version 18.2)

بیمار اول: مرد جوان آسیایی با تکثیر ویروسی فعال

مرد 25 ساله آسیایی با HBs Ag(+) ، HBe Ag (+) با سطح سرمی (Million IU/ml)140) million Copies/ml 700 HBV DNA که در بیوپسی کبد التهاب ملایم گزارش شده است. سطح ALT بیمارIU/L 100 ALT) نرمال IU/L 40( می باشد.

تفسیر: این بیمار بایستی با انتکاویر (Entevair)، تنوفویر (tenofovir) یا اینترفرون آلفا تحت درمان قرار گیرد. لامیودین یا تلبی ودین (telbivudine) در صورت مهم بودن قیمت دارو می تواند گزینه مناسبی باشد. تلبی ودین اندکی قوی­تر از لامیودین بوده و میزان مقاومت دارویی HBV به آن کمتر است. اما قیمت آن گرانتر از لامیودین است. آدفویر در دوز توصیه شده اثر ضد ویروسی ضعیفی دارد بنابراین تنوفویر می تواند جایگزین مناسبی برای آن باشد. میزان افزایش سطح سرمی ALT در تصمیم به شروع درمان در بیماران HBe Ag مثبت بسیار مهم است زیرا ثابت شده یکی از مهمترین عوامل پیشگویی کننده پاسخ به درمان ظهور  HBeAb در خون (تبدیل سرمی) می­باشد بطور مثال میزان تبدیل سرمی HBeAg در بیماران با ALT قبل از درمان نرمال، یک تا دو برابر نرمال، دو تا پنج برابر نرمال و بیشتر از 5 برابر نرمال بترتیب 2، 9، 21 و 47 درصد بوده است.

به عنوان یک قانون کلی میزان افزایش سطح سرمی ALT به سه طبقه تقسیم بندی می­گردد: نرمال، بین یک تا دو برابر نرمال و بیش از دو برابر نرمال. میزان موفقیت درمانی و سروکنورشن با داروهای ضد ویروسی تأیید شده در کسانی که ALT نرمال یا مختصر افزایش ALT دارند غیرمحتمل است. میزان التهاب کبدی در بیوپسی کبد نیز یک عامل پیشگویی کننده خوب به درمان و تبدیل سرمی HBe Ag می باشد.

از طرفی وجود HBe Ag و افزایش سطح سرمی HBV DNA که بیش از 4 دهه طول بکشد با خطر بروز سیروز، هپاتوما و مرگ همراه است. در نتیجه در بیماران بالای 40 سال کهHBe Ag مثبت باقی می ماند، بدون در نظر گرفتن سطح ALT آنان باید تحت درمان قرار بگیرند. بیمارانی که کاندید دریافت اینترفرون می باشند بایستی آزمایش ژنوتیپ هپاتیت B در آنها صورت گیرد. بیماران HBV با ژنوتیپ A سروکنورشن HBe Ag و HBs Ag بهتری دارند. معایب اینترفرون قیمت، عوارض جانبی و تزریق زیر پوستی آن می باشد. اما فواید آن طول مدت محدود تزریق آن از 4 ماه تا یک سال و عدم بوجود آمدن سوش های مقاوم ویروسی در مقابل آن است.
 تمام داروهای خوراکی ضد ویروسی می تواند به عنوان خط اول درمان قرار گیرد. فایده لامیودین، بی­عارضه بودن این دارو می باشد اما مقاومت نسبت به این دارو در دراز مدت افزایش می یابد. فایده انتکاویر (Entecavir) اثر ضد ویروسی قوی­تر آن و میزان پایین مقاومت ویروسی به آن است.

در یک بیمار جوان مانند بیمار ما بایستی دارویی که مقاومت کمتر در مقابل آن صورت
می­پذیرد و طول مدت درمان با آن نیز طولانی نباشد بکار رود.

Entecavir علیرغم قیمت بالای آن می­تواند داروی خط اول درمان باشد.

Tenofovir می­تواند جانشین داروی فوق باشد: قیمت آن پایین­تر است اما مختصر خطر مسمومیت کلیوی دارد و مقاومت دارویی نسبت به آن کم است.

پگ اینترفرون  α2a (Pegasys)هم می­تواند به علت مدت محدود مصرف آن (1 تا 48 هفته) کاندید مناسبی برای درمان باشد.

بیمار دوم: واریانت پره کورموتانت

یک زن 20 ساله HBs Ag (+) و HBe Ag (-).

IU/cc) 000/250)  HBV DNA 2/1  Million Copies/ml. در بیوپسی کبد التهاب خفیف فضای پورت بدون فیبروز و ALT بیمار IU/L60 (نرمال تا IU/L40) بود.

تفسیر: در این مرحله زمانی بیمار نیاز به درمان ندارد و فقط بایستی پیگیری گردد. هر چند سطح HBV DNA وی بالا است ولی با توجه به HBe Ag منفی وی با یک گونه پره کورموتانت آلوده شده است. این بیماران پاسخ مداوم کمی به داروهای ضد ویروسی تأیید شده شامل اینترفرون، لامیودین، Telbivudine، آدفویر، انتکاویر و تنوفویر می­دهند. چون این بیمار جوان و فقط تغییرات نسجی خفیفی در بیوپسی دارد بنظر می­رسد فقط پیگیری نامبرده از طریق
اندازه­گیری آزمایشات کبدی (AST-ALT) هر 3 تا 6 ماه و انجام مجدد بیوپسی کبد در چند سال بعد ضروری است. اما اگر این شرایط در یک فرد 60 ساله با سطح ALT بسیار بالاتر و با تغییرات نسجی فعال نظیر التهاب متوسط و شدید یا فیبروز و سیروز در بیوپسی کبد بود شرایط تغییر می کرد و نامبرده کاندید درمان بود که در این حالت Entecavir ، Tenofovir یا اینترفرون می تواند شروع گردد که با توجه به HBe Ag منفی بودن طول مدت درمان مشخص نیست. بنابراین لامیودین و telbivudine بواسطه احتمال مقاومت دارویی داروی مناسبی نمی باشد. تنوفویر بواسطه قدرت اثر ضد ویروسی آن می تواند جانشین آدفویر گردد.

 

بیمار سوم: حامل مزمن ، ALT طبیعی، بیوپسی کبد طبیعی

مرد جوان 22 ساله ای با HBs Ag (+) ، HBe Ag (+) ،Anti HBe (-) 71.5 Million copies/ml DNA تقریباً معادل14 Million  IU/ml  و  ALT که بطور مداوم در محدوده IU/L 30 (تا IU/L 40 محدوده نرمال) و بیوپسی کبد بیمار نرمال می باشد.

تفسیر: این بیمار در این مرحله نیاز به درمان نخواهد داشت هر چند که سطح HBV DNA وی بالا است. او بسیار جوان است و بیوپسی کبد و ALT نرمال دارد که پیشگویی کننده احتمال کم سروکنورشن HBe Ag در پاسخ به مصرف لامیودین، telbivudine، آدفویر، اینترفرون و احتمالاً entecavir و تنوفویر دارد. هر چند درمان ضد ویروسی سطح HBV DNA را در این بیمار کاهش می دهد. اما معلوم نیست که درمان این بیمار در این حالت پیش آگهی بالینی را در وی تغییر دهد. از طرفی با توجه به اینکه احتمال سروکنورشن HBe Ag در این بیمار بعد از یک سال کمتر از 5 درصد است، بنابراین این بیمار در صورت کاندید شدن برای درمان بایستی چندین سال درمان را ادامه دهد تا بتواند از نظر بالینی بهبودی یابد. از طرفی با توجه به احتمال مقاومت دارویی که بیمار را از ادامه درمان محروم می­سازد. بنابراین بهتر است بیمار فقط پیگیری گردد و ALT هر3 تا 6 ماه چک شود. اگر ALT بیش از دو برابر نرمال گردد و استمرار داشته باشد و بخصوص تبدیل سرمی خودبخودی نیز بعد از 3 تا 6 ماه اتفاق نیفتد به وی توصیه به درمان می­نماییم.

 

بیمار چهارم: دانشجوی دندانپزشکی با تکثیر ویروسی فعال

بیمار دانشجوی 24 ساله که جدیداً در رشته دندانپزشکی قبول شده است.
HBsAg(+)، HBeAg(+)، AntiHBe(-)، Million Copies/ml 400 HBVDNA معادل تقریبی Million IU/ml 80 و ALT حدود 45 (نرمال تا IU/L 40) می باشد. در بیوپسی کبد چربی ماکرو وزیکولر بدون فیبروز پورتال گزارش شده است. رئیس دانشکده از پذیرش و ثبت نام وی خودداری می نماید و از شما نظر خواهی می نماید.

تفسیر: به او توصیه می­نماییم که در مورد شروع به تحصیل تجدید نظر بنماید. چون مطابق آخرین توصیه ها کسانی که در مراکز بهداشتی کار می­نمایند و HBs Ag و HBe Ag آنها مثبت است نباید اقدامات تهاجمی انجام دهند که شامل اعمال دندانپزشکی نیز می­شود. چون این بیمار سطح HBV DNA بالایی دارد و سطح ALT وی پایین است احتمال پاسخ به درمان وی (تبدیل سرمی HBe Ag) به درمان های جاری پایین است و شانس منفی شدن HBs Ag وی بعید می باشد.

 

 

بیمار پنجم: حامل مزمن، تغییرات پیشرفته کبدی

بیمار مرد 50 ساله آسیایی با HBs Ag (+) ، HBe Ag (-) و با سطح سرمی IU/L 75 ALT  (نرمال تا IU/L 40 ) که در بیوپسی کبد هپاتیت متوسط با فیبروز پل مانند(bridging fibrosis) دارد. Copies/ ml  10000 HBV DNA  که معادل تقریبی IU/ml 2000<  می باشد.

تفسیر: اگر چه این بیمار فقط مختصر افزایش سطح ALT دارد اما به واسطه تغییرات نسجی پیشرفته در بیوپسی کبد و سطح IU/ml 2000 HBVDNA>توصیه به درمان می­شود. آستانه سطح HBV DNA جهت شروع به درمان در بیمار HBe Ag منفی نامشخص است. زیرا این بیماران در مقایسه با بیماران HBe Ag مثبت سطح پایین­تر از HBV DNA دارند. فواید درمان در پیشگیری از علایم بالینی ناخواسته از قبیل پیشرفت بطرف سیروز، بیماری کبدی جبران نشده و هپاتوسلولر کارسینوما در کسانی که سطح HBV DNA پائینی دارند نامشخص است در این بیمار تجویز آدفویر، entecavir، tenofovir یا اینترفرون پیشنهاد می گردد. در کسانی که سیروز جبران نشده دارند اینترفرون نبایستی استفاده گردد اما در کسانی که فیبروز پل مانند دارند و شواهدی دال بر نارسایی کبدی ندارند با احتیاط قابل استفاده است. بواسطه نیاز به درمان بلند مدت entecavir یا tenofovir جهت درمان خوراکی ارجح می باشد.

 

بیمار ششم: سیروز جبران نشده

بیمار خانم 75 ساله­ای با آسیت و واریس مری که کاندید پیوند کبد نبوده است. در آزمایشات HBs Ag(+) و HBe Ag(+) با سطح سرمی IU/ml ALT 50 (نرمال تا IU/L 40) و Copies/ml 8000 HBV DNA معادل IU/ml 1600 می باشد.

تفسیر: این بیمار چون مبتلا به سیروز جبران نشده است صرف نظر از مثبت یا منفی بودن
 HBe Ag و سطح HBV DNA کاندید درمان با داروهای خوراکی ضد ویروسی است. درمان با اینترفرون برای این بیمار مناسب نیست زیرا سیروز جبران نشده دارد.

سؤال مشکل اینجاست که آیا این بیمار از داروهای لامیودین، telbivudine ، آدفویر، entecavir یا تنوفویر سود می برد یا خیر؟

فواید و سودمندی داروهای ضد ویروسی در بیمارانی که سطح HBV DNA پایین دارند هنوز مشخص نیست. هر چند در این بیمار احتمال مهار HBV DNA بسیار کم است. اما در بیماری که فونکسیون کبدی ناچیزی دارد مختصر بهبودی نسجی نیز می­تواند برایش سودمند باشد. در بیماری که کاندید پیوند کبد نمی­باشد. درمان طولانی مدت با لامیودین یا telbuvidine می­تواند ایجاد مقاومت دارویی بنماید.

از طرف دیگر مهار سریع ویروسی در این بیماران بسیار مهم است. 20تا 30 این بیماران پاسخ کندی به تجویز آدفویر می­دهند. علاوه بر آن ریسک مسمومیت کلیوی با آدفویر در بیماران مسن و سیروزی جبران نشده با آسیت حدود 20 تا 30 درصد است. اختلال کلیوی در این بیماران
می­تواند بعلت نارسایی کبدی زمینه، مصرف دیورتیک­ها یا تنوفویر و یا آدفویر باشد. تأثیر درمان ترکیبی در این بیماران هنوز مشخص نیست. اما درمان ترکیبی لامیودین با آدفویر باعث کاهش مقاومت نسبت به لامیودین می شود. اما مقاومت کم به entecavir و tenofovir باعث شده که نیاز به اضافه کردن داروی دوم جهت جلوگیری از مقاومت وجود نداشته باشد. بنابراین این دو دارو در این بیماران ترجیح دارد و entecavir بنظر می­رسد که داروی انتخابی در این بیماران باشد زیرا بیماران سیروزی جبران نشده در ریسک نارسایی کلیه هستند. داروی جانشین لامیودین یا  telbivudine همراه با adefovir یا tenofovir جهت مهار سریع ویروس و کاهش مقاومت است.

 

بیمار هفتم: در نوبت پیوند

بیمار 44 ساله ای با سیروز جبران نشده که در لیست پیوند منتظر پیوند کبد است. HBs Ag(+) و HBeAg (+) و IU/L 100< ALT (میزان طبیعی IU/L 40).

تفسیر: برخورد مناسب درمانی با این گروه از بیماران هنوز مشخص نیست. بیشترین تجربه در این مورد با لامیودین حاصل نشده اما میزان مقاومت بالا است. آدفویر و احتمالاً تنوفویر می تواند استفاده شود اما تست های کلیوی باید مرتباً چک گردد. اگر چه تجربه با  entevavir بسیار محدود است اما احتمالاً بهترین دارو در این بیماران می­باشد. استفاده از telbivudine محدود است اما بواسطه مقاومت بالا با مصرف این دارو نمی­تواند یک گزینه مناسب باشد. اگر لامیودین یا telbivudine استفاده گردد. درمان ترکیبی با یک داروی دیگر ویروسی توصیه می­گردد.

 

بیمار هشتم: بعد از یک سال مصرف لامیودین HBe Ag هنوز مثبت باشد.

بیمار مرد 40 ساله با IU/L 129 ALT و التهاب متوسط در بیوپسی کبد قبل از درمان می باشد. بعد از یک سال درمان با لامیودین  HBV DNA غیر قابل اندازه­گیری است اما HBe Ag هنوز مثبت است.

تفسیر: یک راه عاقلانه ادامه لامیودین به مدت طولانی­تر به امید تبدیل سرمی HBe Ag
می­باشد. مشکل ادامه دارو در پیدایش سوش­های مقاوم (M204V/I) می باشد. این سوش های موتان در 15 تا 30 درصد بیماران در پایان سال اول و در 70 درصد موارد در پایان سال چهارم حادث می گردد. گزینه های جانشین انتخاب داروهایی قوی­تر یا با میزان پایین­تر مقاومت ویروسی به آنها مانند entecavir، adefovir یا tenofvir می­باشد. زیرا در مدت یک سال مصرف لامیودین امکان دارد سوش های مقاوم ایجاد شده باشد. در کسانی که لامیودین را برای مدت کوتاهی به عنوان تنها دارو استفاده کرده باشند و بخصوص HBV DNA در خون غیر قابل اندازه­گیری باشد entecavir جانشین مناسبی است.

 

بیمار نهم: عود مجدد عفونت هپاتیت B در کسی که لامیودین مصرف می نماید.

بیمار زنی 56 ساله با HBe Ag(+) و سیروز در بیوپسی کبد می باشد. درمان با لامیودین با کاهش نیز HBV DNA و سپس تیتر غیر قابل اندازه­گیری آن و نرمال شدن آمینوترانسفرازها توأم بود. بعد از 18 ماه از شروع درمان ناگهان آنزیم­های کبدی افزایش یافت و سطح سرمی HBV DNA  افزایش یافت HBe Ag نیز مثبت باقی ماند.

تفسیر: بنظر می رسد که عود عفونت ناشی از پیدایش موتان های مقاوم به لامیودین است که
می­توان با آزمایشات تشخیصی آنها را شناسایی کرد. باید توجه داشت که شعله ور شدن هپاتیت ناشی از HBe Ag تبدیل سرمی (که با کاهش سطح HBV DNA همراه است) را باید از شعله ور شدن هپاتیت ناشی از مقاومت دارویی (که با افزایش سطح HBV DNA همراه است) افتراق داد. در بیمار فوق بایستی آدفویر mg 10 روزانه یا tenofovir، mg 300 روزانه (در حالی که لامیودین ادامه یابد) تجویز گردد. آدفویر یا tenofovir بر entecavir ترجیح داده می شد زیرا سوش های مقاوم به لامیودین به entecavir کمتر حساس هستند و باعث مقاومت ویروس به entecavir می شوند.

 

بیمار دهم: عفونت حاد

بیمار مردی 68 ساله که با تب خفیف، درد شکمی، بی­اشتهایی و زردی بستری شده
 است. در آزمایشات سرمی وی HBs Ag مثبت، IgM Anti HBc مثبت و سطح سرمی
 HBV DNA Million copies/ml 5/1 معادل تقریبی IU/ml 000/300 می باشد ALT سرم
 U/L 2000 و بیلیروبین توتال mg/dl 8، 5/1 =INR می باشد. بقیه علل ایجاد کننده بیماری کبدی رد شدند. اطلاعاتی از کاریر هپاتیت B بودن بیمار در گذشته وجود ندارد. در خلال دو روز اول بستری سطح آمینوترانسفرازها، INR و بیلیروبین توتال افزایش یافت.

تفسیر: واضح است که این بیمار مبتلا به هپاتیت حاد B شده است. هر چند احتمال فعال شدن هپاتیت مزمن B نیز می­تواند مطرح گردد. افتراق بین دو این حالت تنها براساس یافته­های سرولوژی مشکل است (مگر تست­های سرولوژی قبلی بیمار در دسترس باشد). تشخیص هپاتیت حاد B براساس یافته های سرولوژی HBs Ag و IgM antiHBc می باشد. اما IgM anti HBc در خلال شعله ور شدن شدید هپاتیت مزمن B نیز می تواند اتفاق بیفتد. در این بیمار بیشتر بنظر
می­رسد که در زمینه یک هپاتیت مزمن B، علائم وی مجدداً بصورت حاد عود کرده است. البته در صورتی که او سیروز داشته باشد، سابقه فامیلی HBV یا سابقه بیماری کبدی را در گذشته بدهد. عفونت حاد وقتی برای یک بیمار مطرح می­شود که سابقه ای از بیماری کبدی نداشته باشد و اخیراً در معرض یک کانون شناخته شده عفونت قرار بگیرد. سئوال اینجاست که آیا این بیماران باید تحت درمان قرار گیرند.

باور ما این است که نباید تمام بیمارانی که دچار عفونت حاد عفونت هپاتیت B می شوند. تحت درمان قرار گیرند. زیرا امکان حادث شدن هپاتیت برق آسا کمتر از یک درصد است و در بالغینی که اختلال ایمنی ندارند امکان مزمن شده بیماری کمتر از 5 درصد است. به عنوان یک قاعده کلی مطابق رهنمود (guideline) انجمن کبد آمریکا (AASL) که در سال 2009 منتشر شده است. بیماران مبتلا به هپاتیت حاد که کاندید دریافت درمان هستند عبارتند از: 1) بیمارانی که سیر بسیار وخیم با حال عمومی بد مانند کسانی که اختلالات خونریزی دهنده (5/1INR>) و یا زردی بالا (بیلیروبین بیش از mg/dl10) بیش از 4 هفته شروع علائم را دارند. 2) در کسانی که دچار هپاتیت برق آسا (fulminant) می­شوند زیرا ریسک عفونت مجدد HBV بعد از پیوند کبد در آنها کاهش می یابد.

از میان درمان ها اینترفرون نبایستی استفاده گردد. زیرا ریسک عفونت و شانس نارسایی کبدی را بعلت پیدایش التهاب نکروزان در آینده افزایش می­دهد. بنابراین استفاده از داروهای خوراکی ضد ویروسی مانند telbivudine، lamivudine، adefovir، tenofovir، entecavir بصورت تک دارویی در مدت کوتاه می تواند گزینه مناسبی باشد.

درمان چه موقع قطع می­گردد؟ وقتی که HBs Ag در دو نوبت بفاصله یک ماه چک گردد و منفی شده باشد